Чтобы не растерять земли, испанские Габсбурги непрестанно заключали браки с австрийскими, что к началу XVIII века привело к вырождению и тех и других.

Испанская ветвь угасла в 1700 году со смертью короля Карла II, который обладал таким количеством уродств и болезней, что основную часть времени за него правила мать. Карл страдал от эпилепсии, диареи, рвоты, преждевременной эякуляции, импотенции. У него была непропорционально большая голова и слишком длинные нижняя челюсть и язык, которые мешали ему говорить и есть.

Ранее также было установлено, что у Карла II вместо обычных восьми прабабушек и прадедушек было всего четыре, а его коэффициент инбридинга достиг 0,254. Даже у детей, родившихся в результате инцеста между родными братьями и сестрами, он на 0,04 меньше (если в родстве не состояли и их родители). Вытянутая нижняя челюсть стала широко известной чертой Габсбургов. Исследователи установили, что и она была следствием близкородственного скрещивания.