В 1998 году М. В. Мишустин поступил на государственную службу в должности помощника по информационным системам учета и контроля за поступлением налоговых платежей руководителя Государственной налоговой службы России. Затем работал в ранге заместителя министра Российской Федерации по налогам и сборам, руководителем Федерального агентства кадастра и недвижимости (Роснедвижимость) в составе Министерства экономического развития России, руководителем Федерального агентства по управлению особыми экономическими зонами (РосОЭЗ). В 2008 году он ушел по собственному желанию с государственной службы и вновь занялся бизнесом — на этот раз в области инвестиций. В феврале 2009 года Мишустин вошел в кадровый резерв президента России и в апреле 2010 года был назначен руководителем Федеральной налоговой службы.

С именем Мишустина связаны такие инициативы как внедрение электронной цифровой подписи и идентификационного номера налогоплательщика (ИНН), организация работы по принципу «одного окна» и других технологических новшеств. Под его руководством были созданы центры обработки данных, осуществлялось оснащение компьютерной техникой, региональные налоговые органы были объединены в единую информационно-коммуникационную сеть. В конце 2002 года МНС называлось в прессе «одним из самых прогрессивных (если не самым прогрессивным) с точки зрения использования современных информационных технологий ведомством страны». В своём интервью Мишустин говорит, что в этот период «был организован электронный обмен данными, создана методология автоматизированной системы отбора объектов для выездной проверки, система предоставления консультационных услуг с использованием телефонии и интернета. Появилась разветвленная информационно-телекоммуникационная инфраструктура.»

15 января 2020 года Президент России Владимир Путин предложил кандидатуру Михаила Мишустина на должность Председателя Правительства Российской Федерации в связи с отставкой Дмитрия Медведева. Глава Федеральной налоговой службы Михаил Мишустин согласился занять должность председателя правительства, после чего президент внёс кандидатуру Мишустина на рассмотрение в Государственную Думу. 16 января Государственная дума одобрила кандидатуру Мишустина на пост Председателя Правительства, при этом 383 депутата высказались «за», 41 воздержался, а «против» не проголосовал никто. В этот же день Владимир Путин подписал указ о назначении Мишустина.